摘要

细胞的恶性转化通常包括几个基因病变，其联合作用最终导致癌症。在这里，我们分析了1,148例患者源性B细胞白血病（B-ALL）样本，发现除非汇聚在单一致癌途径（转化B细胞分化阶段的特征）上，单个突变不会促进白血病发生。与该中心致癌驱动程序不一致的突变会激活不同的通路并破坏转化。B-ALL的癌性病变经常模拟前B细胞阶段通过细胞因子受体发出的信号（通过激活信号转导蛋白STAT5）或更成熟细胞中的前B细胞受体信号传导（通过激活蛋白激酶ERK）。STAT5和ERK激活性病变很常见，但同时发生的病例仅占3%左右（P = 2.2×10⁻¹⁶）。单细胞突变和磷酸化蛋白分析显示竞争克隆的致癌STAT5和ERK激活分离。STAT5和ERK分别参与由转录因子MYC和BCL6协调的相反的生化和转录程序。不同（抑制）通路的基因再激活是以牺牲主要致癌驱动和逆转化为代价的。相反，不同途径成分的缺失加速了白血病的发生。因此，不同信号通路的持续存在是转化的强大障碍，而在主要驱动上的汇聚是白血病起始的中心事件。受抑制的发散回路的药理再激活与主要致癌驱动因子的抑制具有强烈协同作用。因此，不同途径的重新激活可作为一种以前未发现的可提高治疗反应的策略。

5. Nature发现：最后一次冰河时期人类在墨西哥定居的证据

Evidence of human occupation in Mexico around the Last Glacial Maximum

Ciprian F. Ardelean, Eske Willerslev 人类学

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2509-0

摘要

美洲最初的殖民化一直是一个有高度争议的话题，第一批人类到达美洲的确切时间也不清楚。墨西哥在美国具有重要的地理位置，其最早的考古记录鲜为人知，研究也不足。从历史上看，该地区一直处于对首批美洲人研究的边缘。然而，最近的研究提供了可靠的证据表明，在晚更新世和全新世早期，在墨西哥西北部地区、恰帕斯高原、墨西哥中部和加勒比海沿岸出现了人类。本研究提供了最近在墨西哥中北部高海拔地区Chiquihuite山洞的发掘结果，证实了之前在美洲发现的可以追溯到最后一个冰河时期（26,500–19,000 年前）的文化证据，这将人类迁徙到美洲的时间往后推到大约33000–31000年前。该遗址在3米深的层序中发现了大约1900件石制品，揭示了此前未知的石器文明，这些石器在数千年的时间里只经历了微小的变化。超过50个放射性碳和发光日期提供了时间约束，而遗传、古环境和化学数据记录了此地古人类生活环境的变化。研究结果为美洲人类古迹提供了新的证据，阐明了最早迁徙群体（比克罗维斯文化更早）的文化多样性，并为研究开辟了新的方向。

6. Nature最新：南极洲东部威尔克斯盆地在温暖间冰期的冰消退

Ice retreat in Wilkes Basin of East Antarctica during a warm interglacial

T. Blackburn, G. H. Edwards地球与行星科学

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2484-5

摘要

在全球变暖的情况下，提高海平面预报需集中在确定地球过去间冰期暖期的温度、海平面和极地冰原的范围上。大约40万年前，在被称为海洋同位素第11阶段（MIS11）的间冰期，全球温度上升了1到2摄氏度，海平面上升了6到13米。然而，海平面超过10米的估计已经不成立了，因为这种情境需要南极东部冰盖融水贡献。而人们一直认为，南极东部冰盖在数百万年前（包括MIS11在内）一直保持稳定。本研究说明了²³⁴U在南极洲东部冰下水域中富集的演变如何记录冰盖对MIS11变暖的反应。在威尔克斯盆地，蛋白石和方解石的冰下化学沉淀物记录了²³⁴U的积累（孤立冰下水库中岩石-水接触的产物），其积累量比在海洋中发现的高出20倍。根据²³⁴U富集的时间表，该储层的起始时间为MIS11。在劳伦太德冰盖，²³⁴U在冰稳定期积累，在冰川消退作用下被冲刷到全球海洋中。根据此处观测到的²³⁴U循环，解释了南极东部数据集，以表征威尔克斯盆地在MIS11期间的冰损失。在麦克默多干谷卤水中也观察到威尔克斯盆地内²³⁴U的堆积，这表明卤水起源于附近南极东部冰盖之下。海水盐和细菌的海洋成因表明，MIS11期间冰损失与海平面上升相互耦合。总的来说，这些数据表明，在最温暖的更新世间冰期，威尔克斯盆地冰盖边缘消退到沉淀位置，即冰缘当前位置向内陆大约700公里，按照当前冰量假设，这将导致全球海平面上升约3-4米。

7. Nature揭示：丘脑网状核的不同亚网络

Distinct subnetworks of the thalamic reticular nucleus

Yinqing Li, Guoping Feng 医药学

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2504-5

摘要

丘脑网状核（TRN）是丘脑抑制的主要来源，调节对感觉处理、注意力和认知至关重要的丘脑皮层相互作用。TRN功能障碍与多种神经发育障碍中的感觉异常、注意缺陷和睡眠障碍有关。然而，人们对其不同职能背后的组织原理知之甚少。本研究进行了一项综合研究，将小鼠TRN的单细胞分子和电生理特征与连通性和系统水平功能联系起来。我们发现，TRN中的细胞异质性以两个负相关基因表达谱的转录组梯度为特征，每个表达谱包含数百个基因。处于这种转录组梯度极端的神经元表达互斥标记物，表现出核或壳状解剖结构，并具有独特的电生理特性。这两个TRN亚群与不同功能的一阶和高阶丘脑核进行不同连接，形成分子定义的TRN-丘脑亚网络。在体内对这两个子网络的选择性扰动揭示了它们在调节睡眠方面的不同作用。本研究提供了完整的单细胞分辨率TRN神经元图谱，并将分子定义的亚网络与丘脑皮层回路的功能组织连接起来。